Un poco de Historia. Muchos de los medicamentos que se prescriben a diario, reconocen un origen en la naturaleza que solemos ignorar.

Origen vegetal.

Ya las primeras descripciones de la Diabetes mellitus aludían al uso de “decocciones”, que producían alivio a la sintomatología propia de la enfermedad. Estas preparaciones artesanales utilizaban productos naturales.

Se han investigado diversas plantas con propiedades medicinales antidiabéticas, utilizadas en medicina tradicional y en fitoterapia: se incluyen en este grupo: ajo, alcaparra, alholva, aloe, banaba, cacao, café, canela de china, cúrcuma, gimnema, guayaba, mate, melón amargo, nogal, olivo, ortiga mayor, salvia, soja y té verde.

En este espacio, vamos a referirnos a medicamentos que utilizamos hoy en día y que tienen sus raíces en productos naturales.

Metformina.

Las biguanidas, como la metformina, la fenformina y la buformina, tienen su origen histórico en la planta galega officinalis (ruda cabruna o galega), que se empleaba en la era medieval para reducir la micción exagerada de los diabéticos. También se empleaba en enfermos de peste para aumentar la sudoración y como galactagogo (estimulador de la secreción de leche) en vacas. El principio activo que contiene dicha planta es galegina o isoamilenguanidina.

Recién en el siglo XX, en 1918, se describe la utilidad de la planta como tratamiento antihiperglucemiante, identificándose tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formada por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.

En el año 1922, la metformina (dimetilguanidina) fue sintetizada por Emil Werner y James Bell, como el resultado de la reacción entre hidrocloruro de dimetilalamina y 2-cianoguanidina.

En 1929, Slotta y Tschesche descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de los conejos, señalando que era el más potente de los análogos de la biguanida hasta entonces estudiado.

Estos hallazgos fueron eclipsados en esa época por el auge del descubrimiento y utilización clínica de la insulina a partir de 1921 (Banting, Best, Collip y MacLeod)

Fue recién a fines de la década de 1940, que reapareció el interés por la metformina. En 1950 se demostró que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no causaba una disminución de la presión arterial, ni de la frecuencia cardíaca en los animales de experimentación. Ese mismo año, un prominente médico filipino, Eusebio Y. García, utilizó la metformina, que llamó fluamina, para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre hasta límites fisiológicos, en los pacientes tratados y sin efectos adversos. Asimismo, le atribuyó a la metformina acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas.

Más adelante, el diabetólogo francés Jean Sterne, estudió las propiedades antihiperglucemiantes de la galegina, un alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente relacionada con la metformina y que ya había sido utilizado como antidiabético.

Posteriormente, el Dr. Sterne encontró motivación en los trabajos del Dr. Eusebio García, y trabajó sobre las bondades de la acción de la metformina sobre el azúcar en sangre. Fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la Diabetes y acuñó el nombre de “glucophage” (comedor de glucosa), con el que nombró al fármaco. Publicó sus resultados en 1957.

Su uso en la práctica clínica se vio interrumpido en la década de 1970, cuando la fenformina y la buformina fueron retiradas del mercado debido a la producción de acidosis láctica, por lo cual el interés se centró en la metformina.

Se autorizó su uso clínico en la década de 1970, excepto en Estados Unidos de Norteamérica en que recién fue aprobada en 1995.

Hoy en día no se discuten las bondades de la droga, ocupando el primer lugar en el algoritmo de tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 2, con las precauciones adecuadas en cada caso.

Inhibidores de SGLT2 (cotransportador de sodio/glucosa en el riñón).

En nuestro país disponemos de medicamentos como la empaglifozina (Jardiance®) y la dapaglifozina (Forxiga®). Estos productos, se desarrollaron a partir de una sustancia presente en la corteza de los manzanos y descubierta ya en 1835: la florizina.

Inicialmente, se propuso como tratamiento contra diversas enfermedades infecciosas. Años después se observó que los pacientes a los que se les administraba florizina, tenían glucosuria (glucosa en la orina). Entre los años 1970 y 1990 se descubrió que la glucosuria causada por la florizina, se debía a la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 presente a nivel renal. Fue así como se inició el estudio de esta molécula como posible tratamiento contra la Diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la florizina, no sólo inhibe al transportador de sodio-glucosa tipo 2, sino que también tiene efecto en el tipo 1, cuyo efecto adverso importante es la diarrea osmótica.

Debido a esto se buscaron moléculas análogas a la florizina con selectividad de acción en los receptores del transportador de sodio-glucosa tipo 2 y algunas comenzaron a estudiarse en poblaciones de sujetos sanos, para averiguar su efecto en las cifras de glucosa en sangre y en la glucosuria. Actualmente se han desarrollado medicamentos que producen inhibición de los cotransportadores sodio/glucosa de tipo 2 y también con inhibición asociada de los cotransportadores de tipo 1, que han demostrado virtudes que los colocan dentro de las opciones terapéuticas más ventajosas.

Origen animal.

Viejas insulinas.

Estamos celebrando, en este año 2021, los 100 años del descubrimiento de la insulina. Si bien hoy en día las insulinas que utilizamos son formulaciones biotecnológicas, el origen es animal. Durante muchos años se utilizaron insulinas de origen bovino y porcino.

Agonistas de GLP 1.

Los mecanismos habituales que mantienen el nivel de glucosa en sangre dentro de parámetros normales en personas no diabéticas, incluyen el llamado efecto incretina. Este efecto se produce cuando el pasaje de los alimentos por el tubo digestivo, desencadena la liberación de sustancias que estimulan la liberación de insulina a nivel del páncreas. En personas con Diabetes este efecto está disminuido. Se han descubierto sustancias que imitan esa función: son los llamados agonistas del receptor GLP-1 o incretinomiméticos. Producen aumento de la liberación de insulina provocada por la glucosa. También disminuyen la secreción de glucagón, que es la hormona que libera glucosa de los depósitos, entre otros efectos favorables.

En 2007, hace ya 14 años, aparecía la siguiente noticia: “La saliva del monstruo de Gila podría ser todo un éxito para la pérdida de peso y control de la Diabetes”. Un estudio encuentra que una sustancia química en la saliva del reptil ayuda a los diabéticos a bajar unos kilos. El medicamento referido es una forma sintética de una hormona llamada exendina, que se encuentra en la saliva del monstruo de Gila. El monstruo de Gila es un reptil venenoso que vive en la parte suroeste de los Estados Unidos y noroeste de México.

En el transcurso de los años, han surgido otras sustancias con efectos aún más potentes de las que disponemos hoy en día. En nuestro país, contamos con la liraglutida (Victoza®). En otros países de la región también está disponible la semaglutida (Ozempic®). Estos medicamentos son de uso inyectable por vía subcutánea y han pasado a posicionarse como la primera opción inyectable en Diabetes tipo 2.

Otros antecedentes.

Es  muy frecuente que las personas con Diabetes requieran recibir medicación por presión arterial elevada.

La serpiente yararaca de Brasil, ayudó a que el primer fármaco derivado de su veneno, obtuviese aprobación de la Agencia de Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. (FDA: Food and Drug Administration) Dicho fármaco es el Captopril y fue lanzado al mercado en 1974. El mismo actúa como inhibidor de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA), desarrollada a partir de un péptido que el científico Brasileño Sérgio Henrique Ferreira halló en el veneno de esta especie, en el año 1965.

La serpiente yararaca perezosa de Brasil (Bothrops jararaca) es una especie de víbora endémica en Sudamérica y la causante de una parte importante de las mordeduras de serpiente que ocurren en esta región. Es el veneno de serpiente mejor conocido en las áreas ricas y densamente pobladas del sudeste de Brasil, dónde fue responsable del 52 % (3.446 casos) de mordeduras de serpiente, entre los años 1902 y 1945, con una tasa de mortalidad de 0.7 % (25 muertes).

Esta víbora usa su veneno para hacer que su presa pierda el conocimiento por una bajada de presión arterial. Debido al descubrimiento en 1971 del péptido que dio origen al captopril y al entendimiento de los efectos potenciales de las toxinas, se empezó a considerar que los venenos de animales son fuentes ricas en compuestos bioactivos, que no sólo proporcionan las herramientas necesarias para descifrar los detalles moleculares de diversos procesos fisiológicos, sino que también, sirven como fuente de inspiración para diseñar y desarrollar agentes terapéuticos.